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2023 年 6 月 3 日，清华大学 / 普林斯顿大学颜宁、清华大学潘孝敬及普林斯顿大学 Jian Huang 及 Xiao Fan 共同通讯在Nature Communications在线发表题为 "Structural mapping of Nav1.7 antagonists" 的研究论文，该研究报告了使用具有代表性化学骨架的药物和先导化合物处理过的人类 Nav1.7 的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为 2.6-3.2 。2023 年 1 月 25 日，普林斯顿大学 / 清华大学颜宁团队在PNAS 在线发表题为 "Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6" 的研究论文，该研究揭示了人电压门控钠通道 Nav1.6 的冷冻电镜结构。该研究展示了人类 Nav1.6 在辅助亚基 β 1 和成纤维细胞生长因子同源因子 2B ( FHF2B ) 存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为 3.1 。整体结构表现为封闭孔隙域 ( PD ) 和所有 " 向上 " 电压传感域的失活状态。一种涉及 Trp302 和 Asn326 的保守碳水化合物 - 芳香相互作用，以及 β 1 亚基，稳定了重复 I 中的细胞外环。除了在 EM 图中被分解的常规脂质外，一种前所未有的 Y 型密度属于一种未知分子，与 PD 结合，揭示了开发 Nav1.6 特异性阻滞剂的潜在位点。对疾病相关的 Nav1.6 突变进行结构定位，可以深入了解其致病机制。电压门控钠 ( Nav ) 通道控制神经元和肌肉的膜兴奋性。Nav1.1-Nav1.9 这 9 种 Nav 通道亚型负责发射具有组织特异性的电信号。与其基本的生理意义一致，Nav 通道的异常活动与广泛的致病条件有关。许多 FDA 批准的抗癫痫药物 AEDs ) 、止痛药和抗心律失常药物直接靶向 Nav 通道。

近年来报道的真核 Nav 通道的高分辨率 ( cryo-EM ) 结构在原子水平上对某些药物的作用方式 ( MOA ) 有了更深入的了解。Bulleyaconitine A ( BLA ) 是从乌头属植物中分离出来的一种治疗疼痛和类风湿关节炎的活性成分，它位于 Nav1.3 结构中选择性过滤器 ( SF ) 的正下方，切断离子的渗透。然而，大多数以 Nav 为靶点的药物的准确结合模式尚不清楚。这些信息不仅揭示了临床应用药物 MOA 的化学基础，而且为今后的药物开发奠定了重要的基础。

由 SCN9A 编码的 Nav1.7 主要定位于背根神经节神经元，被认为是疼痛治疗的重要靶点。Nav1.7 的功能丧失导致对疼痛的冷漠，而在原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛障碍和小纤维神经病患者中发现了增强通道活性的突变。尽管一些杰出的制药公司做出了广泛的努力，但大多数 Nav1.7 靶向候选药物未能达到 II 期试验的终点。Nav1.7 与临床应用药物和先导化合物复合物的结构细节可能提供分子洞察力，这将有利于合理的药物设计或 / 和优化。

BPV、LCM 和 CBZ 结合在细胞内门下方的同一位点（BIG 位点）（图源自 Nature Communications ）

该研究用以下药物对 Nav1.7 进行了结构分析。胞内门下方的结合位点 ( BIG 位点 ) 容纳卡马西平、布比卡因和拉科酰胺。出乎意料的是，第二个拉科沙胺分子从中央腔插入选择性过滤器。" 窗孔 " 是各种状态依赖性药物的流行场所。该研究发现长春花生物碱的合成衍生物 vinpocetine 和具有抗痛感作用的天然产物 hardwickiic acid 结合到 III-IV 孔，而 vixotrigine，一种镇痛药物，穿透孔域的 IV-I 孔。该研究结果建立了一个三维结构图，从现有和以前的结构中总结出 Nav 通道上已知的药物结合位点，该研究所报道的结构分析为合理设计靶向 Nav 通道的药物提供了重要的基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38942-3

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